来源：雪球App，作者： 伯乐寻千里马，（https://xueqiu.com/1579207854/338980148） 【引子】的核心产品CARVYKTI（西达基奥仑赛），这是一款靶向BCMA的CAR-T疗法，用于治疗多发性骨髓瘤。毫不夸张地说这是一款神药，正是因为这款神药过于光芒夺目，从而掩盖了大家对公司其他管线的关注，同时更重要的，我们似乎对传奇生物管线背后的技术能力的价值也没有发掘。为此，我们来详细分析一下其他值得期待的管线和技术。 核心关注：1、推出重磅炸弹的可能依旧存在；2、金斯瑞拥有传奇生物近一半的股权及收益。 $传奇生物(LEGN)$ $金斯瑞生物科技(01548)$ 1 实体瘤CART管线：突破实体瘤治疗壁垒的核心布局 1.1 胃癌/胰腺癌靶向疗法：LB1908（CLDN18.2 CART） LB1908是攻克实体瘤的先锋产品，靶向在胃癌、胰腺癌中高表达的Claudin18.2（CLDN18.2）抗原。该产品采用传奇特有的VHH纳米抗体平台设计，解决了传统抗体难以区分类似靶点CLDN18.1的难题——后者在健康肺组织中表达，靶向不精准将导致严重肺毒性。在首例I期临床试验（NCT05537840）中，接受最低剂量(100x10^6 CART)治疗的晚期胃癌患者展现出显著临床获益：治疗180天后，骨盆肿瘤缩小15%，其他部位病灶大幅消退，生活质量明显改善，且未报告严重毒性。基于此积极信号，传奇正加速推进中国I期剂量扩展，并计划2024年向FDA提交IND申请。 市场价值层面，CLDN18.2靶向药物全球市场规模预计2030年达$35亿。LB1908若在II期验证其安全性优势（当前竞品如CT041出现3级腹水毒性），有望在胃癌三线治疗抢占20%份额，峰值销售看$810亿。尤其值得关注的是，该产品对胰腺癌的潜力——胰腺癌患者CLDN18.2阳性率超50%，而当前标准治疗生存期不足1年，若LB1908突破此适应症，价值将再提升50%。 1.2 小细胞肺癌疗法：LB2102（DLL3 CART） 针对小细胞肺癌（SCLC）这一高死亡率领域，传奇开发了靶向DLL3的“武装型”CART疗法LB2102。该产品整合三大技术创新：①双VHH抗体增强靶向特异性；②肿瘤微环境激活的跨膜蛋白（未披露靶点）提升T细胞浸润；③促生存信号域延长细胞持久性。临床前研究显示，相比传统CART，LB2102在SCLC小鼠模型中将肿瘤清除率提高3倍，且外周血CART细胞扩增量提升5倍。 商业化进程上，传奇已采取风险共担策略：2023年11月与诺华达成独家授权，首付款$1亿+里程碑款$10.1亿，由诺华承担LB2102的全球开发成本。该交易反映国际巨头对传奇实体瘤平台的认可。考虑到SCLC二线治疗市场规模约$22亿（全球），若LB2102在正在进行的I/II期试验中验证其突破性疗效（预计2026年数据读出），峰值销售可达$15亿，并为传奇带来$57亿的分成收益。 2 同种异体细胞疗法平台：颠覆传统治疗范式的通用型技术 2.1 非基因编辑平台：LUCAR 当前通用型CART领域面临基因编辑安全性质疑（如FDA因染色体异常叫停临床试验），传奇则独辟蹊径开发 “内源性TCR沉默技术”：通过表达特异性结合TCRα/β亚基的蛋白阻断复合体形成，避免移植物抗宿主病（GvHD），且无需基因编辑。该技术优势显著：①生产周期从自体CART的3周缩短至3天；②避免CRISPR潜在脱靶风险；③成本可降低60%。 基于此平台的LUCAR20S（靶向CD20）已在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）完成I期首组给药。5例患者中3例达到部分缓解（PR），其中1例30天内病灶近完全消失，且零例出现GvHD或神经毒性。计划2025年启动关键II期试验，目标适应症包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等CD20阳性肿瘤。 商业价值方面，LUCAR平台有望解决自体CART价格高昂（$46.5万/剂）和制备延迟（46周）两大痛点。若2027年获批，在二线DLBCL市场渗透率可达15%，按$25万/剂定价，年销售峰值将超$12亿。更深远的意义在于，该平台可快速扩展至其他靶点（如BCMA），威胁自体CART现有市场。 2.2 异体NK与γδ T细胞疗法 为突破肿瘤微环境抑制，传奇同步布局天然免疫细胞平台： CARNK疗法：利用NK细胞固有杀伤力，结合CAR靶向性。临床前数据显示其同种异体NK在体内扩增能力优于同行，单次输注可使小鼠肿瘤完全消退。 CARγδ T疗法：γδ T细胞可穿透实体瘤屏障，传奇设计的 “双CARγδ T” 靶向多发性骨髓瘤，通过同时表达BCMA CAR和CD16 CAR（激活ADCC效应），在动物模型实现100%完全缓解。 这两大平台预计2025年进入IND阶段，主要价值在于：①实体瘤微环境突破；②现货型供应；③更低毒性（NK无CRS风险）。尤其在肝癌、卵巢癌等免疫沙漠型肿瘤中，可能成为更优解决方案。 3 技术创新实力评估：从靶点生物学到生产工艺的全链条突破 3.1 核心平台技术优势 的技术护城河建立在四大差异化平台上： VHH纳米抗体平台：源自羊驼的单域抗体（仅15kDa），穿透实体瘤能力更强，且可设计双表位CAR（如ciltacel的双抗BCMA结构）。对比传统scFv，其免疫原性风险更低，亲和力提升5倍。 武装型CAR技术（Armored CAR）：通过大规模筛选鉴定出可抵抗免疫抑制信号（如TGFβ、IL4）的胞内结构域，将其整合至CAR。例如LB2101组成型表达TGFβRII突变体，在肝癌微环境中维持T细胞活性。 非基因编辑同种异体平台：如前所述，避免基因编辑监管风险，且生产简化。 自动化封闭生产系统：在新泽西和南京部署AI驱动的CART生产线，将生产失败率从行业平均15%降至5%，成本降低40%。 3.2 研发策略与效率 传奇的管线布局体现 “双轨并进”逻辑：短期聚焦血液瘤迭代（如ciltacel前线治疗），长期押注实体瘤和通用型技术。其研发效率突出： 临床推进速度：LB1908从IND到I期首例给药仅8个月，快于行业平均12个月； 外部合作变现：2024年将LB2102授权诺华，首付款$1亿创下实体瘤CART领域纪录，反映技术溢价； 知识产权壁垒：全球专利申请超800件，其中VHH相关专利在欧美获广泛授权，覆盖关键序列设计。 4 未来创新突破方向：从科学探索到商业转化 4.1 实体瘤治疗的关键路径 传奇突破实体瘤的路线图清晰： 克服微环境抑制（20242026）：通过LB2101/LB2102验证“武装型CAR”在肝癌/肺癌的临床效果。核心指标包括：肿瘤浸润CART细胞数（>10% CD8+ T细胞）、免疫抑制因子（TGFβ, IL10）中和率。 多靶点防逃逸（2025+）：启动CLDN18.2+HER2双靶点CART，减少抗原丢失导致的复发。临床前模型显示，双靶点可将复发率从单靶点的40%降至10%。 联合疗法开发：与杨森合作探索CART+BCMA双抗序贯治疗，延长骨髓瘤缓解时间；或联合ICB（如PD1抑制剂）治疗冷肿瘤。 4.2 可及性提升的技术路径 针对CART价格高昂和产能受限的痛点，传奇的解决方案包括： 同种异体技术：LUCAR平台目标将成本压缩至$10万以下，产能提升至10,000剂/年（当前ciltacel为5,000剂）； 可调控开关CAR：临床前开发“雷帕霉素激活”的CAR安全开关，降低神经毒性风险，使治疗可门诊进行； 冻干制剂开发：2024年启动CART冻干粉研究，解决冷链运输障碍，扩展至新兴市场。 4.3 下一代细胞疗法前沿 传奇已布局三大前沿方向： 体内CART技术：通过LNP递送在体内直接重编程T细胞（类似Cartesian的Descartes08），避免复杂体外生产。临床前模型单次注射即可清除70%肿瘤。 CART细胞工厂：设计分泌IL12或抗PD1抗体的CART，改变肿瘤微环境。动物实验中，IL12分泌型CART将小鼠生存期延长300%。 人工智能驱动靶点发现：与金斯瑞AI平台合作，通过单细胞测序+空间转录组筛选新靶点（如GPRC5D），缩短研发周期50%。 5 管线商业价值与投资风险分析 5.1 分阶段商业价值预测 基于研发进展与市场潜力，传奇非CART管线价值将梯次释放： 短期（20252027）：LB1908胃癌适应症上市（$2亿销售额），LUCAR20S获批DLBCL（$3亿）。实体瘤管线推动市值增长$50亿。 中期（20282030）：LB2102小细胞肺癌上市（分成收入$4亿），CARNK进入II期。非CART产品线占收入比升至30%。 长期（2030+）：体内CART技术商用，成本降至$5万/剂，覆盖患者数翻10倍。实体瘤+通用型疗法合计峰值销售$50亿。 5.2 关键风险提示 投资者需警惕三重风险： 临床失败风险：实体瘤CART历史成功率仅12%，LB1908/LB2102的II期数据若未达预期，市值或回撤30%。 支付政策压力：美国医保可能将CART从按服务付费（FFS）转向打包支付（Bundle），挤压利润空间。欧洲HTA机构已要求ciltacel证明相对双抗的性价比优势。 竞争格局恶化：诺华、BMS等巨头加速布局同种异体平台，若其基因编辑安全性问题解决，可能侵蚀LUCAR的先发优势。 技术护城河与价值重估机会：已从单一产品公司（ciltacel）进化为多平台细胞治疗领导者。其VHH抗体、非编辑异体技术构成核心IP壁垒，而实体瘤管线的临床推进将成估值催化剂。建议投资者关注三大节点：①2025年LB1908的I期完全数据集；②2026年LUCAR20S关键II期数据；③2027年LB2102注册试验启动。若这些里程碑达成，非CART管线估值有望从当前$30亿升至$100亿，推动公司总市值突破$200亿。 结论：凭借差异化技术平台和精准临床开发策略，在实体瘤和通用型细胞治疗领域已建立显著先发优势。其VHH抗体、武装CAR、非基因编辑异体平台不仅支撑现有管线价值，更为长期创新提供基础设施。投资角度看，公司正经历从“CART成功企业”向“细胞治疗技术平台”的价值重估，年管线催化剂的密集释放将成关键。建议长期持有，重点关注实体瘤临床数据里程碑。